成立中共中央最早的情报保卫机构——中央特科，最初的酝酿是在廖仲恺遇刺事件之后。年月日，国民党左派代表廖仲恺遇刺身亡，而此前，没有任何预防和保卫措施。尽管刺杀的不是共产党人，但为中共保卫工作敲响了警钟。当时，中共广东区委决定要建立自己的内部保卫工作，而亲自参与处理此事的周恩来更意识到情报保卫工作的重要性。
年，经周恩来建议，党中央派陈赓、顾顺章等人赴苏联学习政治保卫业务，以培养党的公安保卫骨干力量。年，蒋介石发动“四一二”反革命政变，大批中共党员和进步群众被逮捕杀害，上海、广州等地党组织遭到破坏，中共中央机关立即从上海迁至武汉。脱险后的周恩来冷静分析了政变发生的前前后后，意识到必须吸取惨痛教训，建立与开展党的情报保卫工作已刻不容缓。不久，以周恩来为首的沪区特务委员会受命于危难之际，在白色恐怖下的上海首次展开了中共的秘密工作，他们认真检查党组织遭破坏的情况，并将党组织转移到地下，及时整顿工人纠察队及营救被捕的人员。
月，中共中央在武汉成立了中央军委，周恩来任军委书记。作为中共中央在白区的组织工作和军事工作负责人，周恩来清醒地认识到：党在白区的活动是所谓“非法”的，只能采取更加隐蔽和秘密的方式进行斗争，党必须建立情报和安全保卫工作机构。因此，在严峻的形势下，为了保障党及组织的生存环境，有效地打击敌人、开展工作、保卫中央机关的安全，周恩来提议，在中央军委之下设立一个以情报保卫工作为重点的“特务工作处（科）”。
特务工作处成立后，积极开展活动，取得很大成果，周恩来曾如此评价：有了军委特务工作处这样的工作组织，我们党就掌握了敌人的主要动向，事先作了必要的准备，所以在汪精卫公开叛变之前，党就顺利地把部队撤出来了，避免了损失。这同“四一二”反革命事变时所处的被动局面是完全不同的。月日，中央军委特务工作处撤销，虽然仅仅存在了几个月，但是却为中央特科的成立奠定了基础。
月，在原特务工作处的基础上，中共中央特别事务科（一说为“中共中央特别行动科”，简称“中央特科”）在上海创建成立，由周恩来直接领导，顾顺章任科长。中央特科先后设立总务科、情报科、行动科和交通科个科，其基本任务是：保证中共中央领导机构的安全，收集掌握情报，镇压叛徒，营救被捕同志，建立秘密电台。这是我党建立最早的保卫组织。年后，周恩来在回忆这段历史时曾说：“特务”这个名词的发明权是属于我们的，当年想不出适当的名词称呼这一部分工作，就叫作“特别事务科”。为了加强对中央特科工作的领导，年月日，中共中央政治局会议决定成立中共中央特别工作委员会（简称“中央特委”），统一领导全党保卫、情报等工作。在周恩来和中央特委的领导下，中央特科进行了艰苦卓绝的斗争，出色地完成了任务。
针对许多同志初次参加秘密工作经验不足、纪律观念不强的状况，周恩来决定举办学习班。年春，中央特委开办了为期天的秘密工作训练班，培训内容有如何开展秘密工作，怎样坚持白区的斗争，如何保卫自己、打击敌人等等。同时，还进行了秘密工作纪律训练。周恩来、恽代英等领导向学员作了多次政治报告，陈赓、顾顺章讲授秘密工作技术和方法等课程。这期培训对于提高中央特科的战斗力、消除流氓无产者意识、培养革命纪律意识起到了重要作用。年，周恩来又建议中央特委在上海卡德路专为中央特科行动科（又称红色恐怖队，简称“红队”）举办了一个短期培训班，训练科目更加具体化、技术化，如：熟悉上海各街道里弄名称、路线和居民住宅具体情况，熟悉敌人警宪特务机关和流氓帮会情况；学习射击、化装、破译密码、用隐显墨水书写密函以及被捕后打开镣铐技术等等。行动科在周恩来的指挥下，先后处决了叛徒何家兴、戴冰石、白鑫及国民党特务头子王斌、马绍武等人。
周恩来不但积极创建公安保卫工作机构、培养人才，而且从一开始就极其重视公安保卫技术手段，如筹建电台交通、提高侦察效率、打造无线电专业队伍等。年，周恩来向共产国际推荐了名在莫斯科上大学的中国学员学习无线电通讯技术和监听破译技术。其中，涂作潮等人经考试获得了录取，学成回国后成为公安保卫战线的骨干，在白区隐蔽斗争和苏区红军反“围剿”作战中发挥了不可估量的作用。在周恩来的精心筹划下，年月，中共第一部秘密电台在上海建立；月，在香港建立了第二部电台。秘密电台的设立，对于保证中共中央同苏区、共产国际的联系及通报敌情，发挥了重大作用。此外，中共中央和苏区红军联络的第一本密码，也是由周恩来亲自编制的。周恩来所从事的隐蔽战线斗争有着十分重要的意义，正如著名作家韩素音在一书中称赞道：“周组建的精干的袭击队把他们的行动命名为‘伍豪（周恩来“五四”时期所用笔名——编者注）之剑’。而伍豪的剑是十分锋利的。”蒋介石则说：“如果我们抓住了周恩来，整个共产党就会垮台。”
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